Beliau merupakan anak tunggal lelaki kepada negarawan dan Presiden pertama MCA, Tun Tan Cheng Lock, dilahirkan di Melaka dan mendapat pendidikan awal di Kolej Raffles di Singapura. Sebelum itu, beliau belajar di sebuah sekolah perempuan iaitu Suydaim Girls School (sekarang dikenali sebagai Sekolah Tinggi Methodist). Tan Siew Sin adalah seorang pelajar yang cerdik dan selalu mendapat keputusan yang cemerlang dalam setiap ujian. Beliau seterusnya melanjutkan pengajian di Raffles College, Singapura dan seorang pelajar yang aktif dalam sukan khususnya pasukan hoki.

Pada tahun 1935, beliau jatuh sakit dan menghidap penyakit batuk kering. Beliau kemudiannya sembuh sepenuhnya apabila menjalani satu pembedahan di Switzerland. Tiga tahun kemudian, beliau menyambung pengajian di London dalam bidang undang-undang dan memperoleh Kepujian Kelas Pertama di Middle Temple, salah satu dari empat institut perundangan terkenal di London.

Bagaimanapun Perang Dunia Kedua tercetus menyebabkan beliau terpaksa kembali ke Tanah Melayu. Beliau telah bekerja di ladang bapanya sebagai seorang penyelia. Bapanya mahu beliau mempelajari pengurusan ladang.

Apabila Perang Dunia belaku, tentera Jepun telah menyerang Tanah Melayu. Tentera Jepun telah memusnahkan dan menguasai kepentingan British di Tanah Melayu. Tan Siew Sin dan orang Cina yang pro British merasakan tidak selamat dan telah berpindah ke India. Semasa di India, beliau telah bertugas dengan Kementerian Peperangan Ekonomi (Ministry Of Economic Warfare). Tugas utamanya ialah mengembara ke seluruh India. Kesempatan ini, beliau telah menyaksikan penderitaan rakyat India semasa pemerintahan British. Di samping itu beliau telah menyaksikan perjuangan pemimpin-pemimpin kebangsaan seperti Gandhi dan Nehru.

Apabila perang tamat pada 1945, beliau sekeluarga kembali ke Tanah Melayu dan membantu keluarga menguruskan perniagaan. Rentetan itu, beliau telah mengambil keputusan untuk bergiat aktif dalam politik. Bagaimanapun, hasrat terhalang apabila bapanya beranggapan bahawa Tan Siew Sin masih muda untuk berpolitik. Bapanya juga mahu Tan Siew Sin mengurus dan menumpukan kepada perniagaan keluarganya.